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世界卫生组织中国结核病耐药监测的结果评价

王娃民 刘宇红 姜广路 刘洋 付育红 端木宏谨

来源：检验医学专题网    摘自中华检验医学杂志    加入日期 2008-04-04

我国是全球结核病高负担国家之一，结核病人数居于世界第2位。估计全国有肺结核病患者500余万人，严重地危害着广大人民的健康水平。中国1984／85年、1990年、2000年的全国结核病流行病学调查结果显示：初始耐药率分别为47．8％、28．1％ 和18．7％；获得性耐药率分别为64％、41．1％和46．5％ J。耐药率呈下降趋势，但是仍处于很高的水平，且中国地广人多，经济发展不平衡，耐药结核病的情况差异较大，要控制耐药结核病，减少耐药菌株的出现和传播，降低结核病的耐药率，还要作大量细致的工作，经过一个漫长的历程。为评价国家结核病控制规划的成效，掌握我国耐药结核病的流行情况，研究其发展趋势，并做到耐药结果的国际可比，我国于1996年参加了WHO的“全球耐药监测项目”，至今已分期、分批在l3个省开展了耐药监测，其中7个省已得到监测的结果。

对象与方法

一、抽样选点

按WHO／IUATLD(结核病耐药监测指南》 给定的抽样方法，选择技术力量、实验室设备较为完善的省(市)逐步开展耐药监测项目。通过随机抽样广东省选定4O个点；其他省均选定30个点。

二、监测对象

各省监测点选定后，根据上一年度的涂阳新登记病例数，按《结核病耐药监测指南》确定的计算公式计算出各省本次调查应收集的新发涂阳病例数。样本数计算公式为：

样本数=n·[1-(n/全省年新发涂阳病例数)]

式中n=z²·[P ·(1-P)]／D²，z=1.96(95％可信限)，D=1．5％(精确度)，P(既往调查中某种药物的起始耐药率)=2．7％(1990年全国流调

RFP初始耐药率)。为了保证样本数能够代表各省的病人情况，且由于采用的是分层抽样，按上述公式计算出的样本数在选例时应增加1倍并加上15％的病例丢失，为实际选例数。将实际选例数平均分配在监测点内，各监测点连续选取新发涂阳肺结核病例，至满足选例数为止，其间的复治涂阳(治疗满1个月者)肺结核病例同时纳入，单独分析。

三、实验室方法

用痰涂片萋尼染色法，对门诊可疑症状者进行筛选，凡痰涂片抗酸菌阳性病例均作为人选病例。入选病例的痰标本用改良罗氏培养基进行结核分枝杆菌分离培养。对全部阳性菌株用对硝基苯甲酸(PNB)和噻吩．2．羧酸肼(TCH)鉴别培养基进行人型与牛型以及结核与非结核分枝杆菌的初步菌型鉴定，凡鉴定为非结核分枝杆菌的菌株全部排除于本实验的后期结果分析。为了使研究结果具有国际可比性，全部采用了WHO建议的比例法对4种抗结核药物[异烟肼(INH，H)、链霉素(SM，S)、利福平(RFP，R)、乙胺丁醇(EMB，E)]进行药物敏感性试验。

四、质量控制

严格按WHO的抽样方法进行抽样、选点和病例纳入，详细询问和复核入选病例的病史。全部过程进行跨国参比实验室、卫生部结核病控制中心和省级督导队的三级督导。负责药物敏感性试验的省参比室接受国际质控，保证各项结果的科学性和准确性。

五、统计学分析

耐药监测的人选病例数、实际检测病例数、4种抗结核药物的药敏结果等全部资料数据输入计算机，用WHO为全球结核病耐药监测提供的SDRTB分析软件进行统计分析，分别计算初始和获得性耐药率、初始和获得性耐多药率。

结 果

一、各省的自然状况

各省的人口数、区县数和上年度涂阳病例数是WHO的耐药监测项目抽样选点的基本依据。在此基础上按照WHO规定的统一方法进行抽样(表1)。

二、各省初始耐药率、获得性耐药率与总耐药情况(表2)

从表2的结果可以看出在初始耐药、获得性耐药和总耐药这3项指标中河南省均处于高水平，虽然第2轮耐药率下降，但仍处于第2高的水平，而辽宁省和内蒙古自治区的耐药率最高，其原因可能与经济水平、结核病控制的效能、治疗、病人管理、地域情况、看病的方便程度和抗结核药物的管理等多种因素有关。

三、含H+R的耐多药(MDR)率

耐多药结核病是全球结核病控制的难题，指对一线抗结核药物中的5种药物，至少耐H和R的结核病。表3显示了7个省入选耐药监测病例的耐多药(MDR)状况。从表3显示的结果看，辽宁省、内蒙古自治区和河南省的耐多药率与该省的初始耐药、获得性耐药和总耐药水平一致，同样处于已开展耐药监测省份的最高水平，进一步说明了该省份目前结核病控制工作的不足与面临的难度。

四、各省的RFP耐药情况

目前RFP是一线抗结核药物中最重要的药物之一，RFP的耐药会使一线抗结核药物的疗效明显下降，同时结核菌也会很快地发展为对INH耐药，形成耐多药结核病。因此结核病对RFP的耐药水平是一个非常重要的指标。表4显示各省RFP耐药情况与总耐药情况和耐多药情况相同，以辽宁

省、河南省和内蒙古自治区最严重，提示在抗结核的药物使用方面这两个省可能也存在一定的问题。

讨 论

我国结核病患者的耐药情况过去主要是得自全国流行病学调查，且在应用的方法学上也有较多的差异，如我国的耐药分组为：原发耐药与获得性耐药，而国际上的耐药分组为：初始耐药与获得性耐药；药敏试验的方法，过去我国使用的是绝对浓度法，而国际上现在统一使用的是比例法，这些差别造成了我国的耐药情况无法做到国际可比。1995年中国河南省首先加入了WHO“全球耐药监测项目”，开始采用WHO／IUATLD(结核病药物耐药性监测指南》推荐的标准方法，进行耐药性监测。其后山东、浙江、广东、湖北、辽宁、湖南、新疆、北京、上海、重庆、黑龙江等省及内蒙古自治区也先后加入了全球结核病耐药监测项目。取得了以初始耐药率为主的结核病药物耐药性的宝贵资料。

本次耐药监测的结果，由于方法和标准的差异，无法与我国过去的资料进行直接的比较，但是做到了国际可比，为全国结核病控制工作提供了科学的依据。从监测结果看，虽然7个省的结核病患者耐药水平不同，但与发达国家5％左右，全球12．9％ 的初始耐药率相比，总体上都是处在较高的水平。耐多药结核病是未来结核病控制的一大难题，7省耐药监测的结果显示，含．H+R的耐多药率同样处于较高的水平。说明我国结核病的初始耐药与耐多药状况相当严重，应当引起足够的重视，进一步加强结核病控制工作，强化直接督导下的短程化疗(DOTS)方案，在早期发现、规范治疗的基础上减少耐药病例的出现。通过各省的耐药监测获得了结核病耐药状况的基本数据，其中最重要的是各省的初始耐药率，初始耐药率是指那些从未因结核病而被治疗过的患者，或曾因结核病被治疗但少于1个月的患者，含有对一种或多种抗结核药物耐药的细菌。此项指标可以直接反映监测省当时的结核病治疗管理状况。从7省的耐药监测结果看，内蒙古自治区和河南省的各项耐药水平都是最高的。分析内蒙古自治区耐药水平高的主要原因在于经济条件较差、地广人稀，居住分散，就医和规范化治疗困难等原因。河南省耐药水平高的可能原因一方面是：河南省是最先参加WHO耐药监测全球项目的，当时实验室设备和耐药监测实施的各个环节都还不甚完善，造成了误差。另一方面是：河南省的结核病耐药水平确实如此，但无论如何他们都为其他省开展耐药监测工作积累了宝贵的经验。为了验证河南省的第一轮耐药监测结果，对第一轮的结果进行考核，同时又可以获得耐药水平的动态趋势，WHO支持该省开展了第二轮的耐药监测，从第二轮耐药监测的结果看河南省的结核病耐药水平确实较高，分析原因可能与河南省经济水平较差、人口众多、结核病防治力量较弱及结核病控制工作效能不高有关。质量控制在耐药监测中具有非常重要的意义，任何一个环节，特别是用药史的采集和复核，必须进行严格的质量控制，以保证监测结果的科学性和可靠性。在7个省的耐药监测中都遇到了初次病史采集不确切，经严格复核后纠正的病例。

总之，从目前结核病耐药监测的结果看，结核病的耐药问题，特别是耐多药结核病问题是现在乃至将来结核病控制的一大难题，必须引起人们的极大关注。我国的结核病控制效能还要大力加强，从结核病控制工作中的病人发现、治疗管理、药物的质量和供应途径、及时有效的监测及实验室检验等每一个环节着手，通过早期发现和全程督导、规律治疗，保证药物质量、控制药物供应途径，最大限度地减少耐药结核病例的出现，降低结核病特别是耐药结核病的患病率，早日控制和消灭结核病。

省略了原文中的表格及图（照）片，如对本文感兴趣，请参阅中华检验医学杂志2007年第30卷第8期